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INFEKTION/1888: Das Long-/Post-Covid-Syndrom (umg)


umwelt • medizin • gesellschaft - Ausgabe 2/2022
Humanökologie - soziale Verantwortung - globales Überleben

Long-/Post-Covid-Syndrom

von Hans Schweisfurth


Schlüsselwörter: Coronavirus, Fatigue, Symptome, Therapie, Studien
Keywords: coronavirus, fatigue, symptoms, therapy, clinical trials


Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist eine durch das Coronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) verursachte Viruserkrankung. Auslöser der Erkrankung ist das Betacoronavirus SARS-CoV-2, das erstmals im Januar 2020 in Isolaten von Pneumoniepatienten in China identifiziert wurde (1) und bis jetzt weltweit über 500 Millionen Menschen infiziert hat (Abb. 1).



Krankheit:     COVID-19
Krankheitserreger:     SARS-CoV-2
Ursprung:     Volksrepublik China, Wuhan
Erster bekannter Fall:     1. Dezember 2019
Pandemie:     11. März 2020
Betroffene Länder:     über 200
Bestätigte Infizierte:     500,19 Mio.
Todesfälle:     6,19 Mio.

Abb. 1: Informationen zu COVID-19 nach WHO (Stand 14.04.2022)



Das Virus ist umhüllt von einer Lipidmembran, die durch Detergenzien zerstört werden kann und unterscheidet sich von den Coronaviren des Mittleren Ostens (MERS-CoV) sowie des schweren akuten Atemwegssyndroms (SARS-CoV) und von den Viren, die grippeähnliche Infekte auslösen (2).

Das Virus kann sich nicht extrazellulär vermehren, sondern benötigt einen Zugang zu den Zellen eines Wirtsorganismus, um sich auszubreiten. Das SARS-CoV-2 benutzt das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) in der Lunge als Rezeptor, an den es mit seinen Spikes andockt (Abb. 2). Das ACE2 gehört zum Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, dessen Inhibitoren seit Jahren gegen hohen Blutdruck eingesetzt werden.

Das Virus wurde bisher im Nasen- und Rachenraumsekret, Sputum, Stuhl, Tränenflüssigkeit und Blut nachgewiesen (3, 4, 5).


Abb. 2: Schematische Darstellung des SARS-CoV-2 Vermehrungszyklus - Grafik: covid19-pandemie.org, CC BY-SA 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0], via Wikimedia Commons

Abb. 2: Darstellung des SARS-CoV-2 Replikationszyklus in der Wirtszelle (32)
Grafik: covid19-pandemie.org, CC BY-SA 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0], via Wikimedia Commons

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Erläuterung zur Abbildung 2 (32):

1. Zunächst heften sich die Virionen an die Oberfläche der Wirtszellen an. Dies geschieht spezifisch über bestimmte Oberflächenmerkmale (Rezeptoren) der Wirtszelle, im Fall von SARS-COV-2 über die Bindung des viralen Glykoprotein S an den ACE2-Rezeptor. Der ACE2-Rezeptor der Wirtszellen könnte deshalb ein möglicher Ansatzpunkt für eine Therapie sein.

2. Das Enzym TMPRSS2 der Wirtszelle aktiviert weitere Schritte des Infektionsvorganges, die zum Eindringen des Erregers in die Wirtszelle notwendig sind. Auch TMPRSS2 ist ein potentieller Ansatzpunkt für ein wirksames Medikament.

3. Im nächsten Schritt dringen die Erreger in die Wirtszelle ein (vereinfachte Darstellung).

4. Vor Beginn der Virusvermehrung wird die Erbsubstanz (RNA) des Virus aus dem Kapsid freigesetzt (nur ein möglicher Weg dargestellt).

5. Nun folgt der eigentliche Vermehrungsvorgang, die Replikation. Da SARS-COV-2 über RNA positiver Polarität verfügt, kann die RNA direkt als "Bauanleitung" (mRNA) für virusspezifische Proteine genutzt werden (Translation). Für die Wirtszelle ist die Virus-RNA praktisch nicht von eigener mRNA zu unterscheiden und der Syntheseapparat (Ribosomen) der Wirtszelle produziert virusspezifische Proteine (S, M, E, N, RNA-Polymerase)

6. Die Erbsubstanz (RNA) des Virus wird in der Wirtszelle durch Kopieren vervielfältigt (RNA-Replikation). Dazu sind die Enzyme der Wirtszelle selbst nicht in der Lage, diese Aufgabe wird von der viralen RNA-Polymerase übernommen, die viele Kopien der gesamten Virus-RNA herstellt.

7. Sind virale RNA-Kopien und Virusproteine in ausreichender Menge von der Wirtszelle hergestellt, werden sie ins endoplasmatisches Retikulum (ER) aufgenommen und Lagern sich zu neuen Viren zusammen (selfassembly).

8. Die fertigen Viruspartikel werden als Golgi-Vesikel aus dem ER abgeschnürt (Knospung).

9. Durch Exocytose gelangen die Viren aus der Wirtszelle.
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Häufigkeit

Ähnlich wie bei anderen Infektionskrankheiten, gibt es nach einer akuten SARS-CoV2-Infektion Berichte über anhaltende Beschwerden, die nach einer Zeit von vier Wochen ab Infektion als Long-COVID und bei Persistenz von mehr als zwölf Wochen als Post-COVID-Syndrom bezeichnet werden (Abb. 3).

Die Häufigkeit des Long-/Post-COVID-Syndroms variiert je nach untersuchter Patientenpopulation und ist über alle Patienten hinweg mit einer Häufigkeit von bis zu 15% anzunehmen (6, 33).



Akute COVID-19-Infektion:     Symptome bis zu 4 Wochen
Long-COVID-19:     Symptome 4 bis 12 Wochen
Post-COVID-19-Syndrom:     Symptome länger als 12 Wochen

Abb. 3: Covid-19 Nomenklatur der Erkrankungsphasen (33).



Pathogenese

Die genauen Ursachen für ein Long-/Post-COVID-Syndrom sind bislang nicht bekannt. Eine Persistenz des Virus oder von Virusbestandteilen über Wochen und Monate, die durch molekulargenetische Tests nachgewiesen werden können, kann von Bedeutung sein (7, 8, 9, 10).

Weitere mögliche Pathomechanismen sind postinfektiöse Gewebeveränderungen wie Endothelschäden mit gestörter Mikrovaskularisierung, gesteigerte Blutgerinnung und Thrombosen, chronische Immundysregulation mit überschießender Entzündungsreaktion, Fehlfunktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowie mögliche Nebenwirkungen von COVID-19-Therapiemaßnahmen (11, 12).


Symptome

Patienten mit Long-/Post-COVID klagen über multiple Symptome. Unabhängig von der Schwere der akuten COVID-19 Infektion berichten Patienten sehr häufig über andauernde Müdigkeit und Erschöpfung (Fatigue) (13).

Fatigue ist eine subjektiv oft stark einschränkende, zu den vorausgegangenen Anstrengungen unverhältnismäßige, sich durch Schlaf oder Erholung nicht ausreichend bessernde subjektive Erschöpfung auf somatischer, kognitiver und/oder psychischer Ebene. Wenn bei Patienten im Alter unter 60 Jahren schwere Fatigue mit Belastungsintoleranz, kognitiven Störungen und Schmerzen auftreten und diese für mehr als 6 Monate bestehen, sollte das Vorliegen eines Chronischen Fatigue Syndroms mit Hilfe der international akzeptierten Diagnosekriterien überprüft werden. Von 1.655 COVID-Patienten gaben in einer Verlaufsstudie sechs Monate nach stationärer Behandlung einer COVID-19-Infektion 63 % Fatigue oder Muskelschwäche und 26 % Schlafstörungen an (14).

Auch Kinder und Jugendliche klagen über Fatigue und ähnliche Symptome wie Erwachsene. Die Post-COVID-Fatigue findet sich verteilt über alle Altersgruppen mit einem beobachteten leichten Überwiegen weiblicher Patienten. Die Relevanz von Fatigue und Belastungsintoleranz für die Alltags- und Berufsbewältigung sind hoch (15).

Analoge post-infektiöse Syndrome mit Fatigue im Zusammenhang mit Viren-, Bakterien-, Pilz- und Protozoen-Infektionen oder Autoimmunerkrankungen sind seit langem bekannt (16, 17, 18). In einer aktuellen Studie wurden die persistierenden Symptome nach COVID-19 untersucht (19). Die Prävalenz von Post-COVID-19 betrug 72,6 % bei hospitalisierten und 46,2 % bei nichthospitalisierten Patienten. Die häufigsten Langzeitsymptome waren auch in dieser Studie Müdigkeit und körperliche Erschöpfung (Tab. 1).


 Tab. 1: Ergebnisse einer aktuellen Studie (n=1459) über Prävalenz, 
 Symptome und Risikofaktoren von Post-COVID-19 nach 12 Wochen. (19) 
Prävalenz

72,6 % (n=127) hospitalisiert               
46,2 % (n=588) nicht hospitalisiert         
Müdigkeit
41,5 % (n=297)                              
Körperliche Erschöpfung
40,8 % (n=292)                              
Konzentrationsstörungen
30,6 % (n=219)                              
Geschmacksverlust
25,9 % (n=185)                              
Geruchsverlust
25 % (n=182)                                
Risikofaktoren

weiblich, Begleiterkrankungen,
schwere Akutphase von COVID-19


Therapie

Gesicherte therapeutische Maßnahmen bei Long-/Post-COVID sind nicht bekannt. Die Behandlung richtet sich vorwiegend nach den Symptomen. Die Patienten sollten über das Krankheitsbild gut informiert und in die Therapieentscheidungen einbezogen werden (20). Von praktischer Relevanz ist eine Broschüre der WHO (21).

Selbsthilfegruppen können Betroffenen helfen. Die Nationale Kontakt- und Informationsstelle zur Anregung und Unterstützung von Selbsthilfegruppen (NAKOS) bietet eine Übersicht über zahlreiche regionale Angebote (20, 22).

Aufgrund der oft zugleich in verschiedenen Organsystemen vorliegenden Beschwerden ist ein interdisziplinäres Vorgehen unter Einbeziehung von Fachärzten und Physiotherapie, Ergotherapie und Neuropsychologie sinnvoll (20, 23, 24, 25).

Für die Erkrankung ist ein besonderer Verordnungsbedarf für Physio- und Ergotherapie anerkannt, so dass Kosten für entsprechende Heilmittelverordnungen bei Wirtschaftlichkeitsprüfungen aus dem Verordnungsvolumen der Vertragsärztinnen und Vertragsärzte nicht berücksichtig werden. Auch von der Höchstmenge je Verordnung kann abgewichen werden (20, 26).

Stationäre Rehabilitationsmaßnahmen sollten in Erwägung gezogen werden, falls ambulante Maßnahmen zur Therapie einer alltags- oder berufseinschränkenden Beeinträchtigung nicht ausreichen. Dies gilt auch für Betroffene nach leichter COVID-19 Erkrankung. Mittlerweile gibt es Rehabilitationseinrichtungen, die sich auf die Behandlung des Post-COVID-Syndroms spezialisiert haben. Die Erfahrungen sind gut, die Evidenz zur Effektivität von Trainings- und Rehabilitationsprogrammen, insbesondere nach leichter Akuterkrankung, bleibt jedoch beschränkt. Prospektive aussagefähige Studien mit Kontrollgruppen fehlen (20, 27, 28).

Es gibt verschiedene experimentelle Therapie-Ansätze, die in einzelnen Fallberichten eine klinische Besserung der Beschwerden bewirken. Dazu zählen die hyperbare Sauerstofftherapie sowie das extrakorporale immunadsorptive Verfahren (Apherese), welche die Anzahl von zirkulierenden Autoantikörpern reduzieren (20, 29, 30). Ein Einsatz dieser experimentellen Verfahren und sonstiger neuartiger Therapien außerhalb von klinischen Studien sollte aufgrund der aktuell fehlenden Evidenzgrundlage nicht erfolgen.

Es ist unklar, inwiefern SARS-CoV-2-Impfungen Einfluss auf den Symptomverlauf haben. Eine SARS-CoV-2-Impfung sollte weniger unter dem therapeutischen Gesichtspunkt, sondern zur Prävention von Neuinfektionen gemäß den nationalen Empfehlungen durchgeführt werden.


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Hinweise wer zu Long COVID forscht - ausgewählte Studiengruppen (31)

In Deutschland sind mehr als 30 Studien zum Thema Long COVID und Post-COVID-Syndrom (PCS) in Planung oder gestartet; 10 davon werden mit 6,5 Millionen Euro von der Bundesregierung gefördert.

Die Universitätskliniken in Homburg, Regensburg und Dresden haben spezialisierte Post-COVID-Ambulanzen eingerichtet, um Ansatzpunkte für die Diagnostik und Therapie des schweren PCS zu identifizieren (COVIDYS). Forschende des Universitätsklinikums Köln wollen Umprogrammierungen von Immunzellen untersuchen und Biomarker identifizieren, um das PCS früher zu erkennen (IDEpiCo). Mit einer randomisiert kontrollierten Pilotstudie koordiniert zudem das Universitätsklinikum Würzburg eine größere Studie zur hausärztlichen Therapie der Betroffenen (PreVitaCOV), die die Wirksamkeit von Prednisolon und Vitamin B1, 6 und 12 bei PCS untersucht.

Ebenfalls an einem therapeutischen Ansatz interessiert sind Forschende vom Universitätsklinikum Erlangen. In einem klinisch experimentellen Ansatz untersuchen sie die Hemmung von Autoantikörpern und prüfen die Substanz BC007 in einer Pilotstudie als Basis für Zulassungsstudien (RECOVER).

Das Universitätsklinikum Gießen koordiniert eine Studie zur pulmonalvaskulären Dysfunktion und prüft dabei die Wirksamkeit eines gefäßerweiternden Inhalativums für Betroffene mit persistierender Belastungsdyspnoe nach COVID-19 (PulmVask-COVID-ISIE).

Am Universitätsklinikum Hamburg und der Universitätsmedizin Greifswald ist eine Studie zu Einschränkungen der Teilhabe und Lebensqualität nach einer SARS-CoV-2-Infektion geplant (LoCoVICF), um Empfehlungen für eine verbesserte Versorgung, Nachsorge und Rehabilitation abzuleiten. Eine weitere Studie beschäftigt sich mit den psychosozialen Bedürfnissen bei Long COVID (PSYLOCO). Die Technische Universität München will eine spezialisierte modulare Intervention entwickeln. Unter Leitung der Universität Duisburg-Essen untersucht SPOVID, ob ein individuelles Trainingsprogramm die körperliche Ausdauer bei Long COVID verbessern kann.

COVIDOM ist eine populationsrepräsentative Studie zu Folgeerkrankungen von COVID-19, die im Rahmen des Nationalen Pandemie Kohortennetzwerks (NAPKON) durchgeführt wird und multizentrisch in Kiel, Würzburg und Berlin rekrutiert. Einschlusskriterien sind ein positiver PCR-Test und ein Abstand zur Infektion von mindestens 6 Monaten - um das PCS von einer prolongierten Rekonvaleszenz abzugrenzen. Die Rekrutierung erfolgt mit den Gesundheitsämtern, um nicht nur stärker symptomatische Patienten zu erfassen und so das PCS von einem Post-Intensive-Care-Syndrom abzugrenzen. Zudem testet man mit dem BRS-Resilienzfragebogen Schutzfaktoren.

Einige wenige Projekte schließen auch Kinder und Jugendliche ein: In der Pilotstudie der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universitätsmedizin Göttingen zur Ergotherapie bei Long COVID nehmen auch Jugendliche teil (ErgoLoCo). Das Universitätsklinikum Jena, die Technische Universität Ilmenau und die Universität Magdeburg legen ihren Fokus vollständig auf Kinder und Jugendliche (LongCOCid). Die Krankheitslast nach einer SARS-CoV-2-Infektion wird mit einer Kontrollgruppe verglichen, um eine Therapie und Rehabilitation für diese Altersgruppe zu etablieren. Zwei weitere Studien zu Long COVID bei Kindern, die nicht auf der Förderliste der Bundesregierung stehen, finden in Erlangen und weiteren Standorten in Bayern (CoKiBa) statt.

Liste aller von der Bundesregierung geförderten Studien:
http://daebl.de/DS72

Die bundesweite Initiative Long COVID Deutschland (LCD) und der Ärzte und Ärztinnenverband Long COVID stellen Listen aktueller Forschungsaktivitäten zur Verfügung:
http://daebl.de/WH45 und http://daebl.de/QW65.
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Literatur

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2. Gorbalenya A E, Baker SC, Baric RS et al. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol 2020; 5: 536-544.

3. Chan J F-W, Yuan S, Kok K-H et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395: 514-523.

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https://www.kbv.de/html/1150_52751.php

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https://www.nice.org.uk/guidance/ng188/resources/covid19-rapid-guideline-managing-the-longterm-effects-of-covid19-pdf-51035515742.

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31. Lenzen-Schulte, M. Medizinreport. Multiple vorbestehende Risikofaktoren: Long COVID ist nicht nur Schicksal. Dtsch Arztebl 2022; 119: A-438 / B-359.

32. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:SARS-CoV-2_Vermehrungszyklus.jpg

33. Koczulla AR, Ankermann T, Behrends US et al. Leitlinie Post-COVID/Long-COVID, Stand 12.07.2021. AWMF-Register Nr. 020/27.


Autor:

Prof. Dr. med. Hans Schweisfurth
Facharzt für Innere Medizin, Pneumologie, Allergologie, Schlafmedizin, Medikamentöse Tumortherapie, Umweltmedizin und Rehabilitationswesen
Vorsitzender des Arbeitskreises Medizin und des wissenschaftlichen Beirats der DGUHT e.V.
Pulmologisches Forschungsinstitut - E-Mail: pulfin@t-online.de
www.hans-schweisfurth.de

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Quelle:
umwelt • medizin • gesellschaft, 35. Jahrgang, Heft 2/2022, S. 34-36
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veröffentlicht in der Online-Ausgabe des Schattenblick zum 13. August 2022

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